Epidemiologia

E' il secondo tumore più frequente negli uomini con una incidenza di 1,4 milioni di casi diagnosticati nel 2020. Nelle autopsie viene riscontrato nel 5% dei cadaveri con meno di 30 anni ma nel 60% dei cadaveri con più di 80 anni di età, senza che per tale motivo tutti gli ottantenni muoiano per tumore della prostata.

 

Eziologia

Storia familiare ed eredità

Solo una piccola porzione di carcinoma della prostata è realmente su base ereditaria. La forma ereditaria di carcinoma prostatico compare da 6 a 7 anni prima ma presenta una aggressività ed un decorso clinico che non differisce dalle altre forme non familiari. Si parla di una forma familiare quando vi sono due o più parenti di primo o secondo grado con tumore della prostata, dallo stesso lato della linea familiare.

 

Mutazioni nella linea germinale

Le mutazioni nella linea germinale sono le mutazioni che fanno parte integrante dell’organismo in quanto trasmesse dai genitori. Sono da distinguere dalle mutazioni somatiche che sono le mutazioni riscontrate all’interno del tumore. La maggior parte delle mutazioni nella linea germinale che ritroviamo nel carcinoma prostatico riguarda geni preposti alla riparazione della duplicazione del DNA. Questi geni sono principalmente il BRCA2, il CHEK2, ATM, BRCA1. I tre geni che sembrano associati ad una evoluzione peggiore della neoplasia prostatica sembrano essere i geni BRCA2, BRCA1 e ATM, con particolare rilevanza per le mutazioni a carico del BRCA2. Quando presente questa mutazione si associa ad una elevata incidenza del carcinoma prostatico in età giovanile e ad una evoluzione particolarmente aggressiva.

 

Fattori di rischio

A tutt'oggi non vi sono evidenze cliniche certe che mettano in relazione la comparsa del tumore della prostata con fattori ambientali o dietetici. Riportiamo in uno schema i risultati di alcune ricerche relative al rapporto tra cibo e tumore della prostata.

 

Alcolici: Sia un elevato introito di alcolici che la completa astensione sono stati correlati a un elevato rischio di carcinoma prostatico e ad una più elevata mortalità legata al tumore della prostata.

Caffè: Il consumo di caffè potrebbe associarsi ad un ridoto rischio di carcinoma della prostata.

Latticini: E’ stato riscontrato un debole legame tra elevato consumo di proteine del latte e rischio di carcinoma prostatico

Grassi: Potrebbe esistere una correlazione tra consumo di cibo fritto e insorgenza di carcinoma prostatico

Pomodori (licopene/carotene): Si e individuato un trend favorevole tra consumo di pomodori (principalmente cotti) e incidenza del carcinoma prostatico

Carne: Nessuna relazione tra consumo di carne rossa e carcinoma della prostata

Soia: L’assunzione di soia si è visto correlarsi con una minor incidenza di carcinoma prostatico, ma allo stesso tempo con forme di malattia più avanzata

Vitamina D: Sia l’eccesso che la scarsa assunzione di vitamina D si associa ad un maggior rischio di incidenza del carcinoma protatico

Vitamina E/Selenio: Sia il Selenio che l’integrazione con Vitamina E non modificano l’incidenza del carcinoma prostatico

 

Gli inibitori delle 5-alfa-reduttasi non sono state approvate come chemio profilassi per il tumore della prostata. I pazienti con ipogonadismo, che ricevono testosterone come terapia sostitutiva, non hanno un maggior rischio di sviluppare il carcinoma della prostata.

Il fumo di sigaretta è stato messo in relazione con un incremento dell’incidenza del tumore della prostata e della sua mortalità favorendo la comparsa di tumori con caratteristiche più aggressive. Una maggiore incidenza di carcinoma della prostata è stato notato sia in individui con malattia infiammatoria cronica intestinale, sia in individui calvi, sia nei pazienti con pregressa gonorrea, sia nei lavoratori che fanno turni di lavoro notturni e sia nei lavoratori che presentano una esposizione lavorativa al cadmio. Il senso di tali associazioni non è sempre chiara e deve essere presa come mera osservazione. La positività al papillomavirus-16 negli uomini può essere correlato ad una maggiore incidenza di carcinoma della prostata. Non sono associati ad un aumento del carcinoma della prostata la vasectomia, la comparsa di acne cutaneo, l'uso di aspirina o farmaci antinfiammatori non steroidei. L’esposizione a radiazioni ultraviolette sembra riduca il rischio di carcinoma della prostata. Per quanto riguarda la circoncisione sembra associarsi ad una protezione nei confronti del carcinoma della prostata. Una elevata frequenza ejaculatoria pare proteggere dal carcinoma della prostata (parliamo di valori superiori a 21 volte al mese confrontati a 4 -7 volte al mese) in questo caso si calcola un 20% di rischio in meno di sviluppare carcinoma della prostata.

Tuttavia ribadisco come non esistono dati conclusivi che possano supportare specifici atteggiamenti preventivi o dietetici volti a ridurre il rischio di sviluppare il carcinoma prostatico

 

Classificazione

Nel tumore della prostata viene utilizzata la classificazione TNM, dove con T si danno notizie sulla estensione locale del tumore, con N si danno notizie sulla estensione ai linfonodi locali dell'organo e con M si danno notizie sulla estensione ai linfonodi più distanti e sulle localizzazioni in altri organi. Un’altra distinzione che deve essere chiara è come la classificazione TNM può essere sia clinica (cT cN cM) ottenuta mediante l’esame obbiettivo o le immagini radiologiche, o una classificazione patologica, cioè ottenuta sul pezzo operatorio (pT pN pM). Voglio rimarcare come ancora oggi la classificazione clinica T del tumore prostatico venga riportata sulla scorta del reperto rettale e non sulla scorta della Risonanza Magnetica.

 

CLASSIFICAZIONE TNM DEL CARCINOMA PROSTATICO

T – estensione locale del tumore valutata con l’esplorazione rettale

Tx – il tumore non può essere valutato (es. precedente prostatectomia radicale)

T0 – assenza di tumore

cT1 – tumore non riscontrabile all’esplorazione rettale

cT1a – riscontrato dopo TURP e interessante meno del 5% del tessuto resecato

cT1b - riscontrato dopo TURP e interessante più del 5% del tessuto resecato

cT1c – riscontrato dopo biopsia prostatica per PSA elevato

 

c/pT2 – il tumore è confinato all’interno della capsula prostatica

cT2a – il tumore interessa la metà o meno di un lobo prostatico

cT2b – il tumore interessa più della metà di un lobo prostatico ma non entrambi i lobi

cT3c – il tumore interessa entrambi i lobi

 

c/pT3 il tumore supera la capsula prostatica

c/pT3a – solamente invasione extracapsulare (mono o bilaterale)

c/pT3b - il tumore invade una o entrambe le vescicole seminali

 

c/pT4 – il tumore è fisso e invade le strutture adiacenti lo sfintere esterno vescicale, il retto, il muscolo elevatore dell’ano, le pareti del pavimento pelvico

 

N – linfonodi regionali (pelvici o iliaco-otturatori)

Nx – i linfonodi regionali non possono essere valutati (es. precedente linfoadenectomia)

N0 – assenza di interessamento linfonodale

N1 – presenza di metastasi linfonodali

 

M – metastasi a distanza

M0 – assenza di metastasi a distanza

M1 – metastasi a distanza

M1a – metastasi a linfonodi non regionali

M1b – metastasi ossee

M1c metastasi in altre sedi

 

La principale differenza tra la classificazione TNM clinica e TNM patologica è che nella TNM patologica non esiste assolutamente il pT1 come anche non esistono assolutamente le sotto classificazioni del pT2 (quindi esiste il pT2 ma non il pT2 a, b, c che sono solo clinici).

Non si può non notare come l’attuale classificazione clinica sia piuttosto approssimativa affidandosi sul reperto rettale notoriamente estremamente soggettivo e non scevro da errori interpretativi poiché il riscontro di noduli prostatici non sempre si correla alla presenza di neoplasia. È sicuramente da prendere in considerazione, come elemento di novità, il tentativo di creare una nuova classificazione TNM (‘miTNM’ molecular imaging TNM) che prende in considerazione le immagini ottenute mediante la PSMA PET/CT. L’accuratezza della miT, miN e miM è sicuramente maggiore di quella che attualmente si può ottenere con la classificazione standard TNM, potendo definire meglio la presenza di estensioni extraprostatiche, coinvolgimenti linfonodali e ripetizioni a distanza. Tuttavia, questa nuova classificazione ha bisogno di una validazione clinica. Il fenomeno che si viene a creare con l’inserimento di queste nuove metodiche e noto come fenomeno di ‘Will Rogers’. Questo non è altro che la tendenza, con l’utilizzo di nuove metodiche, di individuare pazienti che sono metastatici ma che non verrebbero individuati con altre metodiche essendo le metastasi in fase molto iniziale. Questi pazienti avrebbero comunque una prognosi migliore e un'aspettativa di vita maggiore rispetto ai pazienti diagnosticati come metastatici con le vecchie metodiche. Tutto ciò porta inevitabilmente ad una modificazione della classe di rischio del singolo paziente con comportamenti terapeutici che si rifanno alla classificazione con le vecchie metodiche. Con la classificazione ‘miTNM’ vi è la necessità di una revisione completa dell’approccio terapeutico più appropriato al singolo paziente stadiato con le nuove metodiche. 

 

Classificazione del Gleason score secondo la Società Internazionale di Patologia Urologica (ISUP) 2014

Il Gleason Score è una classificazione che prende in considerazione le caratteristiche istologiche del tumore. Quanto più le caratteristiche istologiche del tumore prostatico si allontanano dall’aspetto della prostata normale tanto più alto è il punteggio assegnato, fino ad un massimo di 5. Il punteggio totale di Gleason viene dato su due aree del campione che sono quelle più rappresentate. Se vi è soltanto un’area con determinate caratteristiche il punteggio viene raddoppiato, se invece sono due le aree presenti si sommano i due punteggi, se sono tre le aree presenti si prende in considerazione quella con maggiore diffusione, più quella con il più alto grado di alterazione. I valori del Gleasin score vanno da 2 a 10 e vengono raggruppate in 5 classi dette ISUP grade 

 

Gleason score                      ISUP grade

2 – 6                                             1

7 (3+4)                                         2

7 (4+3)                                         3

8 (4+4 o 3+5 0 5+3)                    4

9 – 10                                           5

 

L’uso del Gleason score, del PSA e delle caratteristiche locali del tumore, rilevate con l’esplorazione rettale, vengono utilizzate per definire le classi di rischio di D’Amico, modificate secondo la Società Europea di Urologia (EAU). Le classi che si ottengono sono: un basso rischio, un rischio intermedio, e un alto rischio. Il rischio intermedio può a sua volta essere differenziato in un rischio intermedio favorevole, quando il Gleason score 7 viene ottenuto da un 3+4 e da un Gleason score intermedio sfavorevole quando il Gleason score 7 viene ottenuto da 4+3. Queste classi di rischio sono molto utilizzata e si riferiscono alla possibilità che vi sia una ripresa biochimica di malattia in pazienti che vengono trattati con prostatectomia radicale o con radioterapia. Sono pertanto classi di rischio a cui si fa riferimento per definire l’atteggiamento terapeutico da intraprendere nel singolo paziente. Bisogna evidenziare tuttavia che nella attuale classificazione manca completamente qualsiasi riferimento alla Risonanza Magnetica, alle biopsie target ed a tutte le nuove metodiche di stadiazione ormai ampiamente diffuse nella pratica clinica. Questo ci porta da un lato ad avere delle linee guida legate ancora a vecchie metodologie classificative e dall’altra all’incertezza su come determinate terapie possano impattare su pazienti studiati con le nuove metodiche.

 

GRUPPI DI RISCHIO EAU                                                     DEFINIZIONE

Localizzati

Rischio basso                                                PSA < 10 ng/ml con GS < 7 (ISUP 1) con cT1 – 2a

 

Rischio intermedio

"favorevole"                                                   PSA 10 – 20 ng/ml o GS 7 (3+4; ISUP 2) o cT2b

"sfavorevole"                                                 PSA 10 – 20 ng/ml o GS 7 (4+3; ISUP 3) o cT2b

 

Rischio alto                                                         PSA > 20 ng/ml o GS > 7 (ISUP 4/5) o cT2c

 

Localmente avanzato                           Qualsiasi PSA, qualsiasi GS, (qualsiasi ISUP) cT3 – 4 o c

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Neoplasia prostatica clinicamente significativa

Si definisce clinicamente significativo un carcinoma della prostata che può portare a morte il paziente o comunque causare delle conseguenze negative in termini di qualità della vita. Viene considerato invece un tumore clinicamente non significativo quello che non porterà a morte il paziente e che non darà, nell’arco della vita, nessun tipo di problematica. Il trattamento di quest’ultimo tipo di tumore può ovviamente portare degli effetti negativi al paziente legati all’eventuale trattamento intrapreso e non tanto al tumore. Si parla in questo caso di over-treatment (trattamento eccessivo). In genere viene considerato un tumore non significativo, dal punto di vista clinico, un tumore che presenta un Gleason score di 6 (3+3). Tuttavia non sempre e possibile, con la biopsia prostatica, escludere che nella prostata vi siano focolai di neoplasia con Gleason score pari a 7. L'utilizzo attuale della risonanza magnetica e delle biopsie mirate su aree positive alla risonanza magnetica può portare alla riduzione di quelle che sono diagnosi di tumori clinicamente non significativi. Un errore nel campionamento deve tuttavia essere sempre preso in considerazione. Inoltre un tumore clinicamente non significativo deve essere comunque sottoposto ad un continuo controllo. Si è inoltre notato come tumori che presentino un Gleason score pari a 7 (quindi sia 3+4 che 4+3) possono avere un comportamento clinicamente insignificante per tutta la vita del paziente. In definitiva, a tuttora, vi sono insufficienti evidenze per poter definire in maniera chiara che cosa si intenda per carcinoma della prostata clinicamente significativo e cosa si intenda per tumore della prostata clinicamente non significativo.

 

Diagnosi

Screening e diagnosi precoce

Lo screening per il tumore della prostata viene eseguito fondamentalmente con il dosaggio del PSA e con l’esplorazione rettale. Bisogna distinguere quello che è uno screening di massa, in cui tutti i pazienti vengono sottoposti a screening per il tumore della prostata a partire da una certa età secondo delle indicazioni da parte delle autorità sanitarie, da uno screening opportunistico uno screening che viene fatto sul singolo paziente a partire dal Medico Di Medicina Generale che decide di eseguirlo per determinati motivi clinici. Lo screening per il tumore della prostata è uno dei degli argomenti più controversi della letteratura urologica. Negli Stati Uniti l’utilizzo massiccio dello screening per il tumore della prostata ha portato sicuramente ad un’importante riduzione della mortalità per questo tipo di tumore pur portando anche ad un eccessivo trattamento dei pazienti con questa neoplasia. Nel 2012 il Servizio di Prevenzione degli Stati Uniti (USPSTF) ha emanato una raccomandazione contro l’utilizzo dello screening per il tumore della prostata basato sull’utilizzo del PSA. Negli anni successivi si è assistito ad un incremento di diagnosi di tumore della prostata in fase metastatica a scapito di diagnosi di tumore della prostata in fase precoce. Pertanto, nel 2017 veniva reintrodotta la possibilità di optare per lo screening del PSA per i pazienti di età compresa tra 55 e 69 anni. Questo con la notazione che l’utilizzo dello screening del PSA dia un piccolo beneficio in termini di sopravvivenza. Tuttavia, per quanto riguarda i pazienti sopra i settant’anni viene sconsigliato l’utilizzo in maniera sistematica del dosaggio del PSA. Gli studi sullo screening per il tumore della prostata hanno documentato:

- un incremento del numero di diagnosi di tumore della prostata

- una maggiore diagnosi di forme di malattia localizzate e un minor numero di malattie localmente avanzate

- non è stato trovato un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza cancro specifico

- non è stato trovato un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza globale.

Gli studi riportati sono studi che non prendono in considerazione l’introduzione della Risonanza Magnetica, delle biopsie mirate utilizzando la Risonanza Magnetica, né la sorveglianza attiva come alternativa alla prostatectomia radicale. Il timore principale nello screening del tumore della prostata è quello della over-diagnosis (elevato numero di diagnosi) e quindi dell’over-treatment, cioè trattare pazienti che non avrebbero mai problemi dal tumore della prostata. Questo ha portato fondamentalmente in Europa ad una politica contraria allo screening di massa. Lo studio europeo più importante per quanto riguarda lo screening basato sul PSA per il carcinoma della prostata è l’ERSPC, questo studio ha raggiunto ormai 16 anni di follow up. I risultati ci dicono che sebbene la riduzione della mortalità sia fondamentalmente stabile nei pazienti sottoposti a screening (dal 21% al 29% nei 16 anni di follow up) quello che invece cala nettamente e il numero di pazienti da sottoporre a screening per salvare la vita ad un paziente (570) e il numero di pazienti da trattare per salvare la vita ad un paziente (18), numeri che si avvicinano a quelli osservati per lo screening del carcinoma della mammella. Per quanto riguarda invece lo studio americano più importante per lo screening del tumore della prostata, il cosiddetto PLCO, dopo 16 anni di follow up fondamentalmente non si osserva nessun beneficio quando si sottopongono i pazienti a screening per il tumore della prostata paragonati ai pazienti che non vengono sottoposto a screening. Gli studi qui riportati tuttavia non prendono in considerazione la Risonanza Magnetica Multiparametrica e le biopsie target. Alcuni studi che sono venuti fuori con l’utilizzo della Risonanza Magnetica ci dicono come, in pazienti che hanno un PSA sopra i 3 ng/ml, facendo delle biopsie standard (random) o delle biopsie mirate con la Risonanza Magnetica, o delle biopsie che mettono insieme le due metodiche,  con l'utilizzo della Risonanza Magnetica si riesce ad avere un maggior numero di tumori clinicamente significativi e un più basso numero di tumori clinicamente non significativi, con una riduzione dei pazienti che vengono sottoposti a biopsia prostatica.

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Diagnosi precoce

Il rischio della diagnosi precoce rimane sempre l’over-trearment. Per cercare di risolvere il problema dell’over-treatment, mantenendo comunque sia la possibilità di poter individuare precocemente il tumore della prostata, bisogna rompere il legame che collega direttamente la diagnosi di carcinoma prostatico con l’intervento. Vengono considerati ad elevato rischio per sviluppare un carcinoma della prostata gli uomini sopra i 50 anni, gli uomini sopra i 45 anni con una storia familiare di tumore della prostata e gli uomini sopra i 45 anni che abbiano dei discendenti africani. Gli uomini che abbiano delle mutazioni nelle cellule germinali riguardanti principalmente i geni BRCA 1 e 2 presentano un maggior rischio di insorgenza del carcinoma prostatico in giovane età. Vengono considerati a basso rischio di sviluppare un carcinoma della prostata o di sviluppare una metastasi da questa malattia i pazienti con PSA < 1 ng/ml all’età di 40 anni e con PSA < 2 ng / ml all’età di 60 anni. Lo screening iniziale per il carcinoma della prostata consiste fondamentalmente nell’esecuzione del PSA e dell’esplorazione rettale. Se il valore del PSA risultasse tra 4 e 10 ng/ml bisogna ripeterlo nel giro di 4 - 7 mesi, possibilmente nello stesso laboratorio. Se tutto risulta regolare bisogno poi decidere con quale frequenza sottoporre il paziente a controllo. Se per pazienti che presentano a 40 anni PSA inferiore a 1 ng/ml e a 60 anni PSA inferire a 2 ng/ml e non presentano familiarità per tumore della prostata la ripetizione del PSA e della esplorazione rettale può avvenire ogni otto anni, per pazienti che presentino a 40 anni un PSA superiore a 1 ng/ml e a 60 anni un PSA superiore a 2 ng/ml il controllo può essere fatto ogni due anni. Altro problema è quando interrompere la ricerca di una diagnosi precoce di tumore della prostata. Generalmente possiamo dire che una aspettativa di vita inferiore ai 15 anni può essere considerato come cut-off per interrompere la ricerca precoce di un tumore della prostata. Ovviamente più che la semplice età del paziente, l’aspettativa di vita dovrà essere calcolata in base a quelle che sono le comorbidità del paziente e quindi lo stato di salute generale dello stesso. La decisione di procedere con la biopsia prostatica può avvenire utilizzando diversi sistemi (Risk calculators) che partendo dalla età, esplorazione rettale e valori di PSA calcolano la probabilità di trovare un tumore della prostata. Oggi l’utilizzo della Risonanza Magnetica rimane un mezzo altamente utilizzato per decidere se sottoporre un paziente a biopsia della prostata mediante la classificazione PIRADS. Si è visto come pazienti che presentano aree con PIRADS 3 presentano una probabilità di avere un carcinoma della prostata significativo del 16% (7% - 27%), con un PIRADS 4 la probabilità sale al 59% (39% - 78%), con PIRADS 5 la probabilità sale all’85% (73% - 94%). I pazienti che presentano un PIRADS da 3 e 5 pertanto devono essere sottoposti a biopsia prostatica, si può tuttavia decidere se eseguire solo ed esclusivamente delle biopsie mirate nelle sedi positive o associare a questo una serie di biopsia random. Se si decide di eseguire soltanto delle biopsie mirate, sicuramente vi sarà un’importante riduzione del numero dei pazienti sottoposti a biopsia pur con il rischio di perdere una piccola percentuale di tumori della prostata clinicamente significativi. Per decidere se fare solo delle biopsie mirate o associare anche delle biopsie random può essere utilizzata la PSA density, il più forte predittore per quanto riguarda il rischio di presenza di lesioni clinicamente significative al di fuori delle aree target. Pertanto se la PSA density è elevata si decide di fare una biopsia random associata alle biopsie mirate.

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Test genetici per carcinoma prostatico ereditario

Sta diventando sempre più importante la consulenza genetica associata ai test genetici per una precoce diagnosi del carcinoma della prostata. Bisogna, tuttavia ricordare che le mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2 sono presenti nel 0,2% - 0,3% della popolazione. Queste mutazioni si associano ad una evoluzione peggiorativa del carcinoma della prostata. Bisogna anche fare differenza tra cellule somatiche e cellule germinali con relative mutazioni. Le cellule somatiche sono le cellule prese dal tumore in cui si vedono le mutazioni all'interno del tumore, mentre le cellule germinali son quelle normali dell'organismo ed ereditano i geni dai genitori, quindi possono avere delle mutazioni che di per sé predispongono a diversi tipi di neoplasie. Persone che presentano storie di carcinoma della prostata o presentano altri tipi di tumori che insorgono per difetti di riparazione del DNA, devono essere sottoposti a consulenza genetica e poi a test genetici. Dal nostro punto di vista devono essere sottoposti a consulenza genetica e poi a screening genetico:

- pazienti con carcinoma prostatico metastatico

- uomini ad elevato rischio di sviluppare un tumore della prostata, che hanno un familiare con carcinoma della prostata a < 60 anni

- uomini che hanno più familiari con tumore della prostata all’età < 60 anni o un parente morto per carcinoma prostatico

- uomini con storia familiare di tumori germinali o storia di multipli tumori sulla stessa linea familiare

 

Diagnosi clinica

Il sospetto di tumore della prostata si ha sulla base o della esplorazione rettale o sulla base di un PSA elevato (e anche se nelle linee guida non viene riportato, anche sulla base di una Risonanza Magnetica sospetta). La diagnosi definitiva, tuttavia, si ha solo dopo l’esecuzione della biopsia prostatica. Il valore predittivo positivo dell’esplorazione rettale va dal 5%-30% se il PSA e pari o inferiore a 2; sale al 50% se il PSA si presenta elevato. L’esplorazione rettale ovviamente ci dà una serie di indicazioni relativamente a quello che è lo stadio clinico della malattia, che finora viene considerato soltanto con la esplorazione rettale, e ci dà delle indicazioni su quello che può essere un carcinoma prostatico localmente avanzato.

Per quanto riguarda il PSA dobbiamo ricordare che non è un marcatore tumorale ma un marcatore d’organo, poiché prodotto dalla ghiandola prostatica sana. Pertanto il PSA può essere aumentato in varie condizioni non legate al tumore come nell’ipertrofia prostatica, nelle prostatiti e in altre condizioni patologiche o meno. Tuttavia, preso singolarmente è più capace di predire la presenza di un carcinoma della prostata rispetto all'esplorazione rettale o all'ecografia transrettale.  Sebbene venga preso in considerazione il valore di 4 ng/ml come limite oltre il quale considerare la necessità di fare una biopsia prostatica sappiamo che esiste anche la possibilità che ci siano delle forme di carcinoma della prostata clinicamente significative per valori inferiori a 4 ng/ml. Come abbiamo già detto in precedenza, quando abbiamo un PSA con valore tra il 4 ng/ml e il 10 ng/ml, prima di decidere per una biopsia prostatica bisogna ripetere il PSA, non sottoponendo il paziente a terapia antibiotiche ma semplicemente ripetendolo nello stesso laboratorio a distanza di 4 -7 settimane. Esistono vari derivati della PSA che servono per meglio aiutarci a capire se è il caso di sottoporre il paziente a biopsia prostatica o per meglio capire l’evoluzione della malattia:

PSA density: la PSA density si ottiene dividendo il valore del PSA per il volume della prostata, quindi il valore che avremo sarà in ng/ml/cc (centimetri cubi). Il valore che viene preso come cut-off è di 0.15 ng/ml/cc. Se abbiamo un valore di PSA density inferiore a 0.15 ng/ml/cc vuol dire che il PSA totale in rapporto al volume della prostata è molto basso e quindi il PSA potrebbe derivare solo da una prostata sana. Se invece abbiamo un rapporto superiore a 0.15 ng/ml/cc è possibile che il PSA venga prodotto da un carcinoma prostatico che si stà sviluppando nella prostata normale.

PSA velocity e PSA doubling time: più che nella diagnosi del tumore della prostata questi parametri vengono utilizzati per valutare l’evoluzione del tumore della prostata e gli esiti di un trattamento. Per PSA velocity si intende il valore assoluto di incremento del PSA, in un anno, espresso in ng/ml/anno. Per PSA doubling time si intende quanto tempo impiega il PSA a raddoppiare. Esistono diversi modi per valutare questi due parametri. In maniera specifica nel PSA doubling time devono essere presi almeno tre misurazioni del PSA in un periodo non superiore ai 12 mesi, fatte a distanza di almeno 4 settimane (intervallo che può essere ridotto se la malattia è particolarmente aggressiva). Un PSA doubling time inferiore ai 10 mesi si correlerà ad una prognosi peggiore nel carcinoma della prostata cioè, un PSA che raddoppia in un periodo inferiore ai 10 mesi ci dice che la malattia è particolarmente aggressiva. 

PSA libero/totale: viene utilizzato per decidere se sottoporre un paziente a biopsia quando il PSA è tra i 4 e 10 ng/ml. Nei pazienti con PSA tra 4 e 10 ng/ml, quando il rapporto di PSA libero/totale è inferiore a 0,1 il tumore è stato trovato nel 56% dei casi mentre, è stato trovato solo nell’8% di casi quando il rapporto di PSA libero/totale era superiore a 0.25. Il rapporto libero totale del PSA non ha nessuna significato quando il PSA è superiore ai 10 ng/ml o nel follow-up dei pazienti con tumore della prostata.

 

 Ecografia transrettale

L’ecografia transrettale non è utile nella diagnosi del carcinoma prostatico se non durante l’esecuzione delle biopsie prostatiche.

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Risonanza magnetica nucleare multiparametrica

La Risonanza Magnetica multiparametrica della prostata ha dimostrato una elevata sensibilità nel diagnosticare il tumore della prostata. Con la Risonanza Magnetica noi abbiamo un basso numero di esami che sono falsi negativi (cioè l’esame è negativo ma il paziente ha la malattia), tuttavia, la specificità è molto più bassa, ciò vuol dire che con la risonanza magnetica rischiamo di avere un alto numero di fasi positivi (cioè l’esame è positivo ma il paziente non ha la malattia). Le aree prostatiche sospette alla Risonanza Magnetica multiparametrica vengono classificate secondo un metodo che individua 5 gradi di lesione, definiti PIRADS. I PIRADS 1 e 2 sono considerate delle lesioni benigne. Il valore predittivo positivo della Risonanza Magnetica multiparametrica per quanto riguarda il carcinoma della prostata clinicamente significativo (ISUP >2) in base alla classificazione PIRADS e del 16% in caso di un PIRADS 3, del 59% nel caso di un PIRADS 4, e dell’ 85% nel caso di un PIRADS 5. L’utilizzo di una biopsia target mirata ad una area sospetta della risonanza magnetica è sicuramente migliore nel determinare dei tumori clinicamente significativi, se paragonate alla biopsia prostatica random. Prendendo in considerazione pazienti mai sottoposti a biopsia, l’esecuzione di biopsie su aree positive alla Risonanza Magnetica ha portato a un tasso di riscontro di tumore della prostata clinicamente significativa del 38% paragonato con un 26% in pazienti sottoposti solo ad esclusivamente a una biopsia random. Questa differenza diventa ancora più significativa quando parliamo di pazienti già sottoposti a biopsia prostatica che devono ripetere la biopsia per il persistere di un sospetto di malattia. Quando si eseguono delle biopsie target il tasso di positività per tumori clinicamente significativi è pari a un 34% contro un 16% qualora venga fatta una seconda biopsia random, senza l’utilizzo della risonanza magnetica. In quest’ultimo caso, l’uso della sola biopsia target, tralasciando l'esecuzione della biopsia random, andrebbe a perdere soltanto un 1,3% di tumori clinicamente significativi. Questi risultati supporterebbero l’utilizzo delle biopsie target rispetto alla biopsia random per la diagnosi del carcinoma della prostata clinicamente significativi soprattutto nell’ambito delle biopsie ripetute. Nei pazienti che eseguono per la prima volta la biopsia questa differenza appare meno marcata e il vantaggio di eseguire soltanto una biopsia mirata rimane ancora in discussione. Un ulteriore vantaggio nell’utilizzo delle biopsie target dopo Risonanza Magnetica confrontata alla biopsia random è la riduzione nella diagnosi di forme di carcinoma prostatico clinicamente non significativo, sia tanto nei pazienti che vengono sottoposti a prima biopsia, sia nei pazienti che vengono sottoposti ad una seconda biopsia. Nella biopsia target il riscontro di tumori clinicamente non significativi è di circa il 9% circa contro il 22% di quando vengono utilizzate delle biopsie random. Le biopsie mirate dopo Risonanza Magnetica multiparametrica possono essere utilizzate in due modi: una è la via combinata cioè, in caso di risonanza magnetica positiva si combina una biopsia mirata ad una biopsia random, se invece la Risonanza Magnetica è negativa si fanno soltanto le biopsie random. La seconda è la cosiddetta via della Risonanza Magnetica cioè se la risonanza magnetica viene positiva si fanno le biopsie mirate, se invece viene negativa non si fanno le biopsie. Il valore aggiunto nel diagnosticare un tumore della prostata clinicamente significativo aggiungendo delle biopsie random a delle biopsie target è molto meno importante rispetto a quello che si ha aggiungendo delle biopsie target a delle biopsie random. Aggiungere le biopsie target quando si fanno delle biopsie random in pazienti che fa la biopsia per la prima volta, ci fa trovare un 20% di tumori di grado ISUP >2 è un 30% di tumori di grado ISUP >3 in più. In caso di biopsia ripetuta questo valore è ancora più importante, ribadendo l’importanza delle biopsie target in caso di biopsia ripetuta. Si ritrovano infatti un 40% in più di tumori di grado ISUP >2 è un 50% in più di tumori di grado ISUP >3. Quando si decide di omettere le biopsie sistemiche in pazienti che fanno delle biopsie mirate si vanno a perdere nei pazienti che fanno la biopsia per la prima volta un 16% di tumori di grado ISUP >2 e un 18% di tumori di grado ISUP >3. Nelle biopsie ripetute si perdono circa un 10% di tumori di grado ISUP >2 e un 9% di tumori di grado ISUP >3, ribadendo la minore importanza delle biopsie random quando vi sia un paziente che deve ripetere le biopsie. Quando si segue la via della Risonanza Magnetica si riesce a evitare circa un 30% di biopsie perdendo tuttavia circa un 11% di tumori di grado ISUP >2. A mitigare l’entusiasmo di questa nuova tecnica e dell’utilizzo delle biopsie mirate vi sono molteplici aspetti di non secondaria importanza. Prima di tutto bisogna ricordare come la determinazione del grado PIRADS nella Risonanza Magnetica sia fortemente operatore dipendente, cosa che può compromettere l’attendibilità dei risultati ottenuti. L’errore nelle biopsie target può essere legato fondamentalmente a due cause: la prima è l’incapacità della Risonanza Magnetica di individuare il tumore, o per una intrinseca incapacità della metodica o per una difficoltosa interpretazione dell’operatore; la seconda è legata alla possibilità di non riuscire a prendere il target in maniera corretta. A confermare il cauto entusiasmo, si è visto come in alcuni studi quando vengono aggiunte alle biopsie mirate su target (in un singolo lobo) delle biopsie random sempre sullo stesso luogo, si passa da una positività alla malattia del 70-%80% al 90%-96%, questo rimarcando l’aspetto dell’errore possibile nell’esecuzione della biopsia. L’aumento del numero dei prelievi per lesione può cercare di limitare questo errore. Nella pratica tuttavia questo errore può essere condizionato sia dalla sede della lesione e sia dalle dimensioni della lesione stessa. Diciamo comunque che il numero delle biopsie che dovrebbero essere eseguite per target va da 3 a 5 prelievi. L’uso della risonanza magnetica viene spesso associato, nel momento di decidere se fare o no la biopsia prostatica, all’uso della PSA Density. Le lesioni con PIRADS 1 e 2 non vengono biopsiate, tuttavia si può considerare la biopsia quando la PSA Density sia > 0.20 ng/ml/cc. Nelle lesioni PIRADS 3 in genere si decide di fare la biopsia; tuttavia, si può decidere di non fare la biopsia quando la PSA Density sia < 0.10 ng/ml/cc, considerare eventualmente una biopsia quando la PSA Density sia tra 0.10 ng/ml/cc e 0.15 ng/ml/cc e invece altamente considerare la biopsia quando la PSA Density e tra 0.15 e 0.20 ng/ml/cc, e sicuramente fare la biopsia quando la PSA Density > 0.20 ng/ml/cc. Un aspetto importante delle biopsie target con la Risonanza Magnetica è il cosiddetto fenomeno di “Will Rogers”. Essendo la biopsia su target molto più capace di diagnosticare tumori di grado ISUP > 2, succede che quando noi andiamo a diagnosticare questi tumori utilizzando le biopsie random + target (dopo Risonanza Magnetica), classifichiamo il paziente in un grado di rischio EAU superiore a quando utilizziamo le sole biopsie random. La prognosi di questi pazienti è in genere migliore, dimostrata da una migliore sopravvivenza libera da ripresa biochimica di malattia.  Questo può condizionare il nostro atteggiamento nel momento in cui dobbiamo decidere l’atteggiamento terapeutico nei pazienti che vengono sottoposti a biopsia random + target o a sola biopsia random. In questi casi si consiglia di prendere in considerazione non soltanto il grado più elevato di Gleason, in genere ottenuto dalle biopsie target, ma prendere anche in considerazione quello che è il Gleason più basso delle biopsie random. Eseguire delle biopsie mirate e non delle biopsie random è sicuramente un approccio molto allettante. Prima di tutto si fanno meno biopsie, secondo si ha un minor riscontro di tumori della prostata clinicamente non significativi e inoltre si ha un maggior riscontro di tumori della prostata clinicamente significativi. Tuttavia, bisogna associare alla Risonanza Magnetica multiparametrica anche altri parametri che ci aiutino a capire se sia il caso di omettere le biopsie random. Bisogna considerare la soggettività dell’operatore che legge la Risonanza Magnetica, il potenziale errore durante la biopsia fusion (biopsia eseguita sulla guida delle immagini di Risonanza Magnetica), inoltre l’utilizzo soltanto delle biopsie mirate ci può portare a pensare che la malattia che abbiamo trovato sia peggiore di quella che è realmente con atteggiamenti terapeutici non ancora ben standardizzati. Alla fine bisogna sempre considerare che la Risonanza Magnetica viene fatta in pazienti in cui si valuta un sufficiente rischio di avere un carcinoma della prostata clinicamente significativo basato fondamentalmente sul PSA e sui suoi derivati. L’utilizzo della sola Risonanza Magnetica multiparametrica come metodo di screening, essendo la metodica molto sensibile ma poco specifica, ci porterebbe a riscontrare un elevato numero di false positività con necessità di eseguire un elevato numero di biopsie prostatiche.

 

Prima biopsia

La indicazione ad eseguire una biopsia prostatica viene data nella maggior parte dei casi da un riscontro dei valori di PSA elevato, dal riscontro di una esplorazione rettale positiva o sulla base di una Risonanza Magnetica Nucleare positiva. Bisogno tuttavia prendere in considerazione l’età del paziente, le comorbilità e le conseguenze terapeutiche legate alla procedura che vanno discusse con il paziente. La misurazione di un livello elevato di PSA deve essere, come abbiamo detto, confermato dopo alcune settimane, in genere tra le 4 e le 7 settimane, evitando prima del prelievo l’eiaculazione, l’esplorazione rettale e andando ad escludere infezioni urinarie. Una terapia antibiotica in caso di assenza di infezione, con lo scopo di abbassare il livello del PSA, non è giustificata. La biopsia prostatica viene eseguita attraverso una sonda ecografica transrettale, la via di introduzione dell’ago può essere transrettale o transperineale. Con l'inserimento dell'ago transperineale si ha una minor incidenza di infezioni. La TURP non deve essere utilizzata per andare a diagnosticare un tumore della prostata.

 

Ripetizione della biopsia

Quando una precedente biopsia prostatica sia risultata negativa, la decisione di ripeterla può essere legata a diversi motivi, come ad esempio l’esecuzione di una Risonanza Magnetica non eseguita precedentemente che documenta un focolaio di PIRADS > 2. In questo caso è indicata l’esecuzione di una biopsia target. Altri motivi per cui ripetere una biopsia sono un PSA che incrementa nel tempo o si mantiene costantemente elevato, una esplorazione rettale positiva, la presenza nella precedente biopsia di un carcinoma intraduttale. L’utilizzo di una saturation biopsy, cioè una biopsia prostatica con un numero di prelievi > 20 da una maggiore incidenza di tumori della prostata clinicamente significativi, soprattutto quando viene utilizzato un accesso transperineale.

 

Procedura della biopsia prostatica

Abbiamo detto che la biopsia prostatica viene eseguita mediante una sonda ecografica transrettale. I prelievi random devono essere bilaterali, partendo dall’apice fino alla base, il più posteriormente e il più lateralmente possibile. Almeno 8 prelievi sono consigliati per prostate di 30 cc, 10 o 12 prelievi sono consigliati per prostate che hanno un volume superiore, mentre un numero di prelievi superiore a 12 non sembra giustificato. Oltre ai prelievi random possono essere eseguiti dei prelievi mirati in seguito al riscontro di una esplorazione rettale positiva oppure sulla scorta di una Risonanza Magnetica positiva. Le biopsie target su un’area sospetta della Risonanza Magnetica possono essere eseguite con tre tecniche: la tecnica cognitiva in cui l’operatore a conoscenza della sede della lesione va ad eseguire il prelievo nel punto dove sa esserci la positività; una fusion vera e propria in cui vi è una fusione dell’immagini ecografica transrettale e della immagine della Risonanza Magnetica, avendo una proiezione sull’immagine ecografica dell’area su cui eseguire il prelievo; un tecnica IN-BORE che consiste nel fare la biopsia durante l’esecuzione della Risonanza magnetica. Nessuna di queste tre tecniche ha mostrato una maggiore superiorità nella diagnosi del tumore della prostata rispetto alle altre. Quando si eseguono delle biopsie mirate su un’area positiva alla Risonanza Magnetica l’utilizzo della via transperineale ha dimostrato una maggiore sensibilità nel diagnosticare forme di tumore della prostata clinicamente significative rispetto alla via transrettale, soprattutto (ma non solo) quando la localizzazione del tumore è a livello anteriore.

 

Antibiotico profilassi e biopsia prostatica.

Abbiamo già visto come l’utilizzo della via transperineale nelle biopsie prostatiche riduce in maniera importante le infezioni, comprese le sepsi, tanto da poter dire che in caso di biopsia transperineale si ha un’incidenza di sepsi del 0,1% contro uno 0,9% dei casi di accesso transrettale. Dai dati disponibili si potrebbe concludere che la via transrettale, nella biopsia prostatica dovrebbe essere, ove possibile, abbandonata. Alcune precauzioni devono tuttavia essere prese anche nell’esecuzione della biopsia prostatica per via trasperineale. Prima di tutto una accurata disinfezione perineale con l’uso di Betadine. Prima di procedere alla biopsia è importante eseguire anche un esame delle urine con antibiogramma. La profilassi antibiotica è una accorgimento molto importante da adottare, può essere utilizzata una singola dose di cefalosporine (Cefuroxima 500 mg, 1 cp o Ceporex (cefalexima) 1 g, 1 cp o Cefamezin (cefazolina) 1 gr fiale ev). In caso di pazienti che siano allergici alle penicilline può essere utilizzato il sulfametossazolo, cioè il Bactrim una compressa prima della procedura. Nei pazienti con valvole cardiache viene utilizzata l’associazione di amoxicillina e gentamicina.  Bisogna ricordare come in Europa l’utilizzo dei fluorochinolonici sia stato fortemente sconsigliato come antibiotico nella profilassi delle biopsie prostatiche, quindi è un gruppo di farmaci da non utilizzare in prima battuta. Per quanto riguarda l’anestesia locale ricordiamo come questa venga  eseguita con la bupivacaina inizialmente sottocute e poi successivamente (due minuti) lateralmente alla prostata eseguendo un blocco periprostatico. Confrontando la biopsia transrettale con la biopsia transperineale pare che il dolore sia maggiore nella tecnica transperineale dove viene consigliato di associare al blocco periprostatico il blocco del nervo pudendo. Per quanto riguarda le complicanze di una biopsia prostatica, prima di tutto ricordiamo come la sospensione della cardioaspirina non viene pù considerata necessaria. A parte la problematica delle infezioni, minori per l’acceso transperineale, per l'ematurià, l'emospermia e la ritenzione urinaria lacuna, le due tecniche presentano tassi di incidenza simili. Le biopsie mirate alle vescicole seminali servono poco in quanto un coinvolgimento delle vescicole seminali viene già visto con una Risonanza Magnetica Nucleare. Prelievi in sede transizionale vengono eseguite soltanto quando vi sia una positività alla Risonanza Magnetica o quando vi sia una biopsia random ripetuta.

 

Anatomia patologica

 

Istologia delle biopsie prostatiche

La diagnosi di carcinoma della prostata è basata sull’esame istologico. Ogni singolo prelievo deve essere esaminato separatamente è deve essere specificata la sede del prelievo. Il tipo di istologia rilevato deve essere riportato. Le forme più frequenti di tumore della prostata sono l’adenocarcinoma acinare (95% dei casi), l’adenocarcinoma duttale (5% dei casi, alcuni considerano l'adenocarcinoma duttale una variante dell'adenocarcinoma acinare), forme neuroendocrini scarsamente differenziate a piccole o grandi cellule (<1% dei casi). Le caratteristiche di aggressività delle forme di adenocarcinoma duttale e della forma neuroendocrina devono essere riportate, deve essere riportata una eventuale presenza di un istotipo cribtiforme  o la presenza di un Gleason 4 in quanto associate ad una più rapida ripresa biochimica di malattia, comparsa di metastasi a distanza e di morte per la malattia. La forma di carcinoma intraduttale, definito come l’estensione del tumore all’interno di strutture duttali o acinari, che comunque preservano le strutture vasali, deve essere riportata in quanto si associa ad una minora sopravvivenza libera da malattia e minore sopravvivenza cancro specifica.  Sia la invasione linfonodale, la estensione extra prostatica, l'invasione perineurale, linteressamento delle vescicole seminali, devono essere riportate in quanto si associano ad una prognosi sfavorevole. Inoltre devono essere riportate la proporzione delle biopsie positive, l’interessamento del tumore per ogni singola biopsia (sia in termini di percentuale sia in termini di millimetri). L’estensione oltre il 50% di interessamento per singolo prelievo viene spesso usato come determinante per decidere un comportamento di vigile attesa o un atteggiamento aggressivo nei pazienti del gruppo ISUP 1.

 

Classificazione 2022 WHO dei tumori della prostata

 

Tumori epiteliali della prostata

Neoplasie ghiandolari

Cistoadenoma (tumore benigno)

Neoplasia intraepiteliale della prostata di alto grado o HGPIN (forma di carcinoma in situ)

Carcinoma intraduttale IDC-P (forma di carcinoma in situ)

Adenocarcinoma acinare (tumore maligno)

Adenocarcinoma duttale (tumore maligno)

Carcinoma neuroendocrino della prostata secondario a trattamento (tumore maligno)

Neoplasie squamose

Carcinoma adenosquamoso (tumore maligno)

Carcinoma a cellule squamose (tumore maligno)

Carcinoma adenoido-cistico (tumore maligno)

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Tumori mesenchimali della prostata

Tumori stromali della prostata

Tumore stromale di incerto potenziale di malignità (tumore a comportamento incerto)

Sarcoma stromale (tumore maligno)

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Report istologico della prostatectomia radicale

Nella descrizione istologica del pezzo definitivo è importante lo stadio patologico, il tipo istologico, il grado inteso come Gleason e come ISUP, la presenza di forme intraduttali o cribriformi, stato chirurgico dei margini e l'estensione dei margini positivi, l’estensione extra prostatica, l’invasione del collo vescicale, l'invasione delle vescicole seminali, la localizzazione, il lato interessato, la eventuale multifocalità, il diametro e volume del focolaio più importante. Come abbiamo detto il grado ISUP viene definito in base al Gleason Score. Quando abbiamo un ISUP 1 il Gleason è pari a 6, vuol dire che nell’esame istologico noi abbiamo un quadro istologico caratterizzato da solo forme di Gleason 3. Per l’ISUP 2 e 3 siamo nel Gleason Score 7, dove gli aspetti istologici che ritroviamo sono caratterizzati da Gleason 3 e Gleason 4. Nel ISUP 2 più del 50% dell’aspetto istologico è caratterizzato da Gleason 3 e il restante da Gleason 4. Nell’ISUP 3 invece più del 50% del’istologico è rappresentato da un Gleason 4 e il resto da un Gleason 3. L’eventuale presenza di un Gleason 4 con una percentuale inferiore al 5% non rientra nel definire il grado ISUP (quindi il grado totale) ma deve essere segnalato in quanto clinicamente sfavorevole. Il grado ISUP 4 è fondamentalmente costituito da un Gleason 4 presente nell’istologico che abbiamo di fronte mentre un IUSP 5 in genere è una combinazione di Gleason 4 e di Gleason 5, o solo di Gleason 5. Il grado ISUP deve essere comunque dato per ogni singola biopsia mettendo in evidenza il grado e il gruppo più elevato ritrovato all’interno di tutto il set di biopsie prostatiche. Come abbiamo già detto per il Gleason 4, la presenza di un Gleason 5 in percentuale inferiore al 5% deve essere menzionato nel report, sebbene non rientra nel definire il grado ISUP. Se invece la percentuale superiore al 5% deve rientrare a definire la classe ISUP. L’estensione extra prostatica del tumore non è di immediato riconoscimento. Si intende come un insieme di cellule tumorali che sono frammiste a un tessuto adiposo peri prostatico circondante la prostata. Una invasione microscopica del collo vescicale viene menzionata come estensione extra prostatica di malattia e non invece come uno stadio clinico pT4 ma piuttosto come uno stadio clinico pT3a intesa appunto come una estensione extra prostatica di mattia. Infatti, lo stadio pT4 viene assegnato soltanto quando il tumore invade la muscolatura della parete vescicale in maniera macroscopica. Anche a livello dell’apice l’interessamento del muscolo scheletrico da parte del tumore non viene considerato come una invasione extra prostatica di malattia. Non è stata trovata una correlazione prognostica con il volume del tumore, anche se tradizionalmente un tumore superiore a 0,5 mm viene tradizionalmente considerato come clinicamente significativo. La presenza di margini positivi non vuol dire automaticamente estensione extra prostatica di malattia. Importante è il numero dei margini positivi e la loro estensione (più o meno di 1 mm) oltre al Gleason in sede di margine positivo. Una problematica della classificazione del Gleason (come di tutte le classificazioni istologiche) è la variabilità di interpretazione tra due diversi Anatomo Patologi, Per ovviare a tale problema si stanno sviluppando degli algoritmi computerizzati che potranno in futuro dare una interpretazione più omogenea di un singolo campione istologico.

 

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